嗜酸性粒细胞在哮喘治疗的研究进展

  哮喘是临床常见的异质性慢性气道炎症性疾病，其中EOS哮喘（EA）是最常见的临床表型，持续性气道EOS炎症极易促使哮喘进展为重症哮喘。EOS是EA的核心炎症效应细胞，以气道EOS炎症作为病理基础，介导气道重塑、气道黏液高分泌及气道高反应性。

  白细胞介素-4（IL-4）、IL-5和IL-13在内的2型细胞因子同样是参与EA病理进程的重要炎症因子 ，其中IL-5可以在一定程度上促进EOS的产生、成熟，并在肺部募集，EOS进一步释放包括主要碱性蛋白（MBP）在内的多种介质，进而刺激肥大细胞释放组胺和白三烯（LTs），MBP还可抑制M2受体，促进胆碱能神经释放乙酰胆碱，诱发支气管痉挛（图1）。

  EOS还可通过ETosis过程释放细胞外DNA沉积物，形成EOS外诱捕网（EETs）网状结构，EETs具有促进EOS脱颗粒和诱导上皮细胞产生IL-6和IL-8的自分泌作用。上述机制共同促进气道重塑、气道高反应性和黏液生成增加。另有研究表明，哮喘患者的EOS凋亡延迟，延长组织驻留时间，导致EOS炎症加重。

  目前临床应用广泛的哮喘生物标记物主要有血液EOS、痰EOS、细胞因子、呼出气一氧化氮（FeNO）等 4 。

  正常人体内的血EOS水平较低，约为100cells/μL，当血EOS水平不同程度的升高会引发不同的相关疾病。EOS增多是重度哮喘的生物标志物，且症状控制不良发生率增加56%。血液EOS计数为定量检测，相对无创且简单。

  痰液中EOS的数目能直接反应气道中2型炎症水平，以痰液EOS计数指导治疗，能使患者年哮喘恶化风险降低。然而诱导痰试验检验测试过程较繁琐，目前只有少数中心常规开展诱导痰液分析检查。

  包括IL-4、IL-5、IL-13、TSLP在内的细胞因子是临床研究验证Th2高哮喘的金标准，但由于成本高，限制了在常规临床的使用4。

  NO参与炎症过程，可促进气道高反应性和肺部炎症的发生。临床上将FeNO作为哮喘等慢性气道疾病中2型炎症的生物标志物，其检测具有可重复性、易于测量等特点，能很好地预测患者对吸入糖皮质激素（ICS）的反应，但可能受人口统计学特征、吸烟、饮食、鼻息肉和特应性状态等混杂因素影响4。

  2023年全球哮喘防治创议（GINA）10指出，对重度哮喘患者的评估包括根据血液或痰液EOS计数或FeNO水平确定炎症表型，评估是否适用于附加治疗。哮喘2型炎症的诊断标准应包括：1）血液EOS≥150/μL；2）FeNO≥20ppb；3）痰液EOS≥2%；4）哮喘由过敏原介导。此外，《支气管哮喘防治指南（2020年版）》指出，FeNO测定、诱导痰/外周血EOS计数可作为评估气道炎症类型和哮喘控制水平的指标。

  研究显示，即使接受高剂量ICS/长效β受体激动剂+口服糖皮质激素（OCS）治疗，仍有高达74.5%的重度哮喘患者难以实现哮喘控制。GINA指南 10 提出，对于EOS增高的重度哮喘患者，建议加用生物靶向药物医治。当前包括本瑞利珠单抗、美泊利单抗、奥马珠单抗、度普利尤单抗、Tezepelumab在内的多种生物靶向药物已被批准用于哮喘治疗。

  随着生物制剂选择日益丰富，如何为患者制定个体化治疗方案也变得愈发重要。临床上，可根据患者是不是真的存在OCS依赖、血液EOS计数水平（150 cells/μL，≥150 cells/μL但≤1500 cells/μL，1500 cells/μL）以及FeNO水平对患者分类。

  对于OCS依赖性的哮喘患者，如当前或既往有血液EOS增加的证据，即推荐使用抗IL-5/5R、抗IL-4Rα治疗。对于血EOS计数＜150 cells/μL的患者，应该要依据FeNO水平进一步分析；血EOS计数≥150 cells/μL但≤1500 cells/μL的患者，在综合个性化特征（包括生物标志物和合并症等情况）后，推荐使用抗IL-5/5R、抗IL-4Rα或抗TSLP治疗；血液EOS＞1500 cells/μL患者，若排除血液学疾病和其他高EOS性疾病（如寄生虫感染、嗜酸性肉芽肿性多血管炎或变应性支气管肺曲霉病），则建议使用抗IL-5/ 5R治疗（图2） 15 。

  基于以上指标和特征，本瑞利珠单抗作为抗IL-5R单抗，可直接与EOS结合进而阻断EOS在炎症部位的迁移、活化乃至存活，并利用人体自身免疫诱导EOS自然凋亡。SIROCCO研究明确了本瑞利珠单抗的临床获益与安全性，治疗48周可降低51%年化哮喘恶化率（AAER），显著改善哮喘症状。PONENTE研究提示，本瑞利珠单抗可减少OCS的应用，63%的病人治疗32周时停用OCS。ANDHI in Practice结果为，约73%接受本瑞利珠单抗治疗的非OCS依赖患者减少背景控制药物使用。

  此外，有研究表明基线 cells /μL是本瑞利珠单抗治疗有效的预测指标；对于重度未控制哮喘合并血EOS较高者，特别是≥450 cells /μL，能够更好地预测患者对本瑞利珠单抗的治疗反应 7 。Tezepelumab是一种TSLP单抗，显著抑制肺内EOS，尤其是气道黏膜下层的EOS。NAVIGATOR研究显示，Tezepelumab降低患者AAER至0.93，明显低于安慰剂组的2.10，并且改善患者肺功能、减少急诊就诊次数，缩短急诊住院后的住院时间。

  EOS是哮喘发生发展过程中的重要一环，基于EOS的检测及靶向治疗为重度哮喘临床治疗提供有力手段。期待未来更深入的研究，实现为患者提供更有明确的目的性的个体化治疗方案。

  先后主持国自然、教育部等省部级以上课题11项。国家及省自然科学基金评审专家。兼任泰晤士高等教育全球大学学术声誉调查专家组成员，以及CHEST、Emerging Microbes & Infections、Clin Exp Allergy等国际期刊审稿专家。

  获广东省科学技术进步特等奖、广州市科学技术进步一等奖、中华医学科学技术进步三等奖各一项。

  获广东省杰出青年医学人才、广东省千百十工程培养对象、广东省高校优秀青年教师、广州市高层次人才、广州市卫生重点人才、广州市优秀教师、羊城抗疫医师等荣誉。

  参与中国咳嗽诊治指南、难治性咳嗽诊治专家共识、奥马珠单抗治疗专家共识等多项指南及共识编写。