呼气VOC标志物诊断癌症：当前状况与未来趋势

  人体呼出气体包含丰富的生理信息，这些典型的挥发性有机物(VOCs)已被公认为是人体某些疾病和代谢的生物标志物。

  随着2022年美国FDA紧急授权新冠的呼气VOC检测设备，呼气检测在市场和科研领域的价值非常关注。Nature、Science和Cell等全球顶刊的旗下子刊皆有发表重要文章。权威医学文献库PubMed也收录了超过3万篇与呼气分析相关的研究文献，近5年来发文数呈指数级增长。

  这篇综述参考了多篇相关文献，汇总了最广泛认可为癌症生物标志物的265种挥发性有机物（VOCs），用于诊断六种癌症，即肺癌、乳腺癌、胃癌、结肠直肠癌、前列腺癌和鳞状细胞癌（食管癌和喉癌）。此外，还介绍和讨论了通过挥发性呼气生物标志物识别其他五种形式癌症（如膀胱癌、肝癌、卵巢癌、胰腺癌和甲状腺癌症）的未来趋势，展示了呼气VOC分析在检测、诊断和量化人体各种生理状态产生的内源性代谢物方面已经取得的成果。

  文章对于每种病理，提供了按字母顺序排列的VOCs和每个已识别生物标志物参考文献来源的相应表格。除了VOCs和相应的参考文献外，还提供了CAS（Chemical Abstract Service）和HMDB（人类呼气代谢物文库数据库）编号，以供对分析物进行化学和医学鉴定。

  近几十年来，癌症已成为最常见和致命的疾病之一。美国癌症协会估计，仅美国每年就有约190万新发癌症病例和60万人死亡，而十年前（即2013年）的相同统计多个方面数据显示，当时登记的新增病例约为160万例，死亡人数为58万例。

  目前大多数传统的诊断手段通常非常耗时，往往会推迟临床治疗，这些手段从简单的血液分析到复杂的活检，都具有非常明显的侵入性，并且通常会伴随高度不适和疼痛。因此，医学界迫切地需要一种快速、准确、无痛的诊断和治疗方法，呼出气分析无创、无痛和低成本的特征使它成为最有前途的程序之一，有可能解决上述当代诊断程序当前的挑战。

  Pauling 等人的革命性工作 (1971) 标志着呼气分析历史的巨大进步，他通过气相色谱法检测到呼出空气中存在200多种挥发性有机物(VOCs)。此后，呼气分析得到了扩展，大多数都用在检测和验证与多种疾病相关的潜在生物标志物组。

  VOC是生物体产生的最相关的代谢物之一。它们能与有机组织相互作用，是直接关联代谢过程并释放到外部的物质，所以能作为信息量丰富的癌症标志物。

  呼气分子分析通常使用高精度和灵敏的分析仪器，如 GC-IMS（气相离子迁移谱联用技术），GC-MS （气相色谱-质谱联用），GCxGC-TOF-MS（气相色谱-气相色谱-飞行时间-质谱），PTR-MS（质子转移反应-质谱）、SIFT-MS（选择离子流管质谱），以及通常称为e-NOSE（电子鼻）的传感器系统鼻子。随着设备的精密和优化，呼气中可检测化合物的数量也增加到了3500多种VOCs。

  目前有数十种分析物被确定为多种病理形式的生物标志物，大多数这些疾病还处于研究的早期阶段。文献概要揭示了呼气分析和识别潜在生物标志物的一个已知问题：目前对于消除环境空气影响因素的标准化检测的新方法尚未达成共识，仍然需要更深入、更多的研究来评估温度、湿度或收集和储存程序等外源因素的影响。

  呼出气中发现的内源性VOCs可能来自肺组织和气道的代谢活动，或者是全身性来源（在身体的任何部位产生，比如其他器官和组织）。当VOCs在全身产生时，它们会被血液捕获并均匀分布，肺泡与毛细血管之间的气体交换让VOCs与呼气液滴和大气气体一起呼出。正因如此，呼出的内源性VOCs被视为与代谢状态有明确关联的生物标志物的主要来源。

  值得一提的是，与某些疾病相关的挥发性有机物（VOCs）可能是由于发生在肿瘤细胞内部以及对癌症存在的周围组织中的代谢过程所致。例如，多不饱和脂肪酸的脂质过氧化是一种生物机制，会导致饱和烃的产生。

  在呼气检验测试领域，美国食品和药物管理局 (FDA)已经批准以下化合物作为生物标志物：乙醇（用于评估血液酒精含量）、氢气（碳水化合物代谢的生物标志物）、一氧化氮（哮喘的生物标志物）、一氧化碳（新生儿黄疸的生物标志物），13CO2(幽门螺杆菌感染的生物标志物)和支链烃(排斥反应的生物标志物)。

  肺癌分别是男性和女性的第一大死因和第三大死因。通常是由吸烟等危险行为引起的，也可能是长期暴露于有害化合物或环境的结果。美国癌症协会估计，在美国，2023 年全年将出现 238,340 例新病例和 127,070 例死亡，这些值可以推断到世界别的地方。由于其死亡率很高，因此一定要进行准确、快速的诊断。然而，肺癌一般是通过组织学或细胞学方法来识别，这两种手术都具有高度侵入性，并具有一些相关风险。一些生物标志物已经被研究和评估为更快速、更准确地识别病理的合适工具。

  乳腺癌是女性最常见的癌症类型之一，此外，每年还会导致数千人死亡。美国癌症协会和英国癌症研究所估计，2023年美国和英国将分别诊断出297,790例和55,920 例新病例，死亡人数将分别为43,700人和11,499 人，这是一个令人印象非常深刻的数字。

  营养不良或缺乏运动等当代不健康的生活方式以及生殖行为的改变是乳腺癌发病率上升的一些主要危险因素，由于侵入性手术的必要性，目前的乳腺癌筛查和诊断方法通常具有侵入性和痛苦性。目前已经开展了几项研究，旨在识别患者呼气中以及尿液中排放的生物标志物，实现快速、非侵入性和无痛的乳腺癌筛查。

  目前用于诊断胃癌的大多数技术都涉及侵入性手术，通常会让人感到疼痛和不适。例如，通过组织病理学分析进行活检进行后部诊断的消化内窥镜检查需要引入医疗设施来收集组织样本，由于新病例数量令人印象非常深刻，诊断的快速性和有效性特别的重要。美国癌症协会估计，2023 年将有 26,500 例新发胃癌病例和11,130例死亡病例。

  结直肠癌（CRC）是发病率和死亡率较高的癌症之一。由于它可能是一种非常隐匿的疾病，结直肠癌通常仅在发展的晚期阶段才被发现，导致治愈率非常低，VOC 作为 CRC 准确诊断的一种选择的应用已得到深入研究，并已取得实质性成果。

  与其他泌尿生殖系统癌症一样，前列腺癌的诊断很具有挑战性，大多数情况下只有在治愈可能性降低的晚期阶段才能确定。诊断前列腺癌的准确方法通常涉及血液分析，还涉及基于活检的侵入性程序，这种疾病每年会导致数千名男性死亡，预计2023年英国和美国将分别有12,000人和34,700人死亡。

  鳞状细胞癌 (SCC) 通常称为头颈癌 (HNC)，包含多种类型的癌症，发生在任何头部结构（如颅面骨、口腔粘膜、软组织甚至皮肤）的肿瘤通常被定义为HNC（如喉癌，食道癌）。由于其位置特殊，HNC的治疗尤其困难，任何类型的治疗都会严重干扰涉及到患者生存必须的重要日常活动，例如饮食甚至呼吸。快速准确地诊断肿瘤类型和位置对于避免更严重和侵入性的治疗至关重要，特定 VOC 识别为疾病生物标志物已被解释为具有较高潜力的解决方案之一。

  目前，在膀胱癌、肝癌、卵巢癌、胰腺癌和甲状腺癌都已有呼气VOC生物标志物研究发表，但大多数疾病仍然需要呼气生物标志物领域更深入的科学知识，通过呼气VOC 对其进行识别仍然是一个需要更深入探索的领域。重要的是，只有在监督管理的机构对挥发性有机生物标志物做验证后，呼气VOC分析才能在医疗实践中实施。由于VOC生物标志物在呼出气中较少（与其他化合物相比1%），微量浓度在ppmv~ pptv，必须实施可靠、可重复的样本采集方法和准确识别 VOC 生物标志物的标准化程序。

  编者注：原文刊载于《Biomedicines》第11卷，第11期（2023 年 11 月），更加详尽地综述了相关病种的呼气VOC研究，汇总了108篇参考文献，探讨了 VOC 作为呼吸生物标志物的巨大潜力。本文由精智未来整理编辑，为原文献的简写翻译版，文中内容不代表精智未来观点。如文中翻译与原文内容有差异，一切以原文为准。